Vitaminmangler hos uremikere – en kasuistikk om tiaminmangel.

Uremipasienter har høy insidens av vitaminmangler. Det kan være mange årsaker til dette:

1. Nedsatt inntak av vitaminrike matvarer p.g.a anorexi, bl.a. ved hyppig interkurrent sykdom. Kostrestriksjoner kan også bidra til lavt inntak av vitaminer; mange matvarer med høyt innhold av vannløselige vitaminer er samtidig rike på kalium og protein.

2. Uremi kan endre absorpsjon av, metabolisme av og aktivitet hos enkelte vitaminer, bl.a. riboflavin (vitamin B2), folinsyre, pyridoxin hydroklorid (vitamin B6) og vitamin D3.

3. Enkelte medikamenter kan interferere med vitaminabsorpsjon, -metabolisme og -aktivitet.

4. Vannløselige vitaminer fjernes ved dialyse.

5. Produksjonen av 1,25-dihydroxycholecalciferol er nedsatt i syke nyrer.

De hyppigst beskrevne vitaminmanglene hos uremikere gjelder 1,25 dihydroksycalciferol (drøftes ikke nærmere her), folinsyre, vitamin B6 (pyridoxin), vitamin C (ascorbinsyre). Mangel på de øvrige vannløselige vitaminene (riboflavin, tiamin, pantotensyre og biotin) hos uremikere rapporteres sjeldnere, og det er hevdet at vitamintapet i hemodialysatet kan oppveies av lavt vitamintap i urin. Lavt vitamin B12 er beskrevet, men daglig behov for vitamin B12 er lite, lageret er betydelig og proteinbindingsgraden høy, slik at mangel av dette vitaminet synes å være et mindre problem. I tillegg finnes flere rapporter som knytter høye homocysteinverdier, også hos uremikere, til økt cardiovaskulær mortalitet og morbiditet. Tilførsel av folinsyre og pyridoxin fører til normalisering i homocysteinverdiene hos dialysepasienter.

Ved litteraturgjennomgang ser en at tiaminmangel kan påvises hos en stor andel dialysepasienter, og mange hevder at dette kan være et underrapportert problem.

Utvikling av encephalopati hos dialysepasienter er ingen sjelden problemstilling. Hos noen pasienter finner man en forklaring, som cerebrovaskulær hendelse, kronisk cerebral ischemi, CNS-infeksjon, intoksikasjon, uremisk encephalopati, dysekvilibriumsyndrom. Andre tilfeller forblir uten forklaring.

Kasuistikk:

Vel 30 år gammel mann med hypothyreose, betydelig adipositas og diabetes mellitus type II. Mange mislykkede forsøk på slanking siden tenårene. Han har utviklet komplikasjoner i form av diabetesretinopati og –nefropati. Det var vanskelig å oppnå tilstrekkelig god dialysekvalitet, dels p.g.a. hans adipositas, dels også grunnet stadige stenoser i AV-fistel og dermed resirkulasjon. KT/V-verdiene har ligget på 0,7 – 0,9. Dialysedosen er derfor økt til 18-20 timer pr uke.

Ved dialyseoppstart hadde han kroppsvekt på 156 kg men klarte vektnedgang til 125. Det var planlagt, men ikke iverksatt, behandling med Renavit vitaminkompleks. Innlagt ved vår avdeling grunnet økende motorisk uro siste måned. Pasienten selv relaterte symptomene til et fall der han slo rygg, men ikke hode. Symptomene startet noen dager etter fallet og artet seg som svære, ukontrollerte bevegelser i alle ekstremiteter, truncus og hode. De var invalidiserende, både fordi pasienten ble totalt utslitt og fordi de vanskeliggjorde gjennomføring av dialysen. Nevrolog påviste ingen spastisitet, rigiditet, hyperrefleksi eller inversjon av plantarreflekser. Man mistenkte basalganglie-sykdom. CT og MR cerebrum viste bilaterale forandringer svarende til begge putamen, globus pallidus og nucleus caudatus; mest sannsynlig av vaskulær genese, evt. toksisk påvirkning. Han ble overflyttet nevrologisk avdeling for videre utredning og observajon. Det ble ikke gjort supplerende undersøkelser, heller ikke tatt lab.prøver, men på siste blodprøvesett fra dialysen hadde han stabil Hb på 10,7, ionisert Ca 1,41, fosfat 1,85, PTH 13,4, predialytisk kalium 5,4 og postdialytisk kalium 4,8, Na 138, albumin 43, bikarbonat 24, normale leverprøver, normale leukocytt- og trombocyttall, HbA1c 5,3%. Folinsyre juni –04 var på 8,1 nmol/l og vitamin B12 277 pmol/l. KT/V 0,80.

En startet symptomatisk behandling med haloperidol og oxazepam uten effekt, og behandlingen ble seponert noen dager senere grunnet bivirkninger. Deretter startet en behandling med pimozide (Orap®; antiepileptikum med effekt bl.a. mot Huntingtons chorea og Tourettes syndrom) 2 mg x 2 opptrappende til 4 mg x 3 i samråd med nevrolog. Ingen effekt første uke. Samtidig ble det gjort litteratursøk og funnet grunnlag for å forsøke tiamin iv. Det ble gitt tre doser à 100 mg tre påfølgende dager, deretter peroralt tilskudd med Afi –B-Total 1 tabl x 3. Behandlingen med tiamin iv ble iverksatt og noen dager senere var han helt rolig i dialysen. Etter dette er pimozide trappet langsomt ut uten residiv av symptomene, og pasienten står fast på Afi-B-Total. Det er tatt kontroll CT cerebrum som viser full regress av forandringene i basalgangliene.

Diskusjon:

Wernickes encephalopati (WE) beskrives ved den klassiske triaden oftalmoplegi, ataxi og global konfusjon. Imidlertid er det kun omlag 1/3 av pasientene med akutt WE som presenterer med denne triaden. I dagens litteratur er motoriske forstyrrelser ved WE lite omtalt, men allerede i 1690 beskrev den nederlandske legen Bonitus fra sitt arbeid på Java: ”a very troublesome affliction, which attacks men, is called by the inhabitants beriberi (which means sheep). Whom this disease attacks, with their knees shaking and the legs raised up, walk like sheep. It is a kind of paralysis, or rather tremor, for it penetrates the motion and sensation of the hands and feet indeed sometimes of the whole body.”

Mange pasienter med beri-beri har også hjertesvikt (”wet beri-beri”) og laktacidose.

I to artikler i American Journal of Kidney Diseases (AJKD) 2001 beskriver forfatterne 10 av i alt 30 pasienter med endret mental status der sikker eller sannsynlig tiaminmangel var årsak til problemet. Alle pasientene var ikke-alkoholikere, 6 hadde diabetesnefropati, de øvrige hadde ulike årsaker til sin nyresvikt. To av pasientene presenterte med chorea og hadde, i likhet med vår pasient, symmetriske forandringer på CT/MR cerebrum svarende til basalgangliene. Begge responderte med full regress av symptomene og CT/MR-forandringene i løpet av få dager etter oppstart med tiamin i.v. Disse pasientene fikk påvist lave tiamin-verdier, de hadde dessuten laktacidose. Dette kunne vi ikke dokumentere hos vår pasient. Imidlertid hadde begge pasientene i artikkelen diabetesnefropati; en annen likhet var at de hadde tapt seg mye i vekt over kort tid.

Tiamin er en viktig kofaktor for pyruvat dehydrogenase (PDH) i glukosemetabolismen. Enzymet PDH katalyserer, under aerobe forhold, den oksidative dekarboksyleringen av pyruvat til acetyl CoA, som deretter går inn i sitronsyresyklus. Med for lite tiamin tilgjengelig, blir pyruvat i stedet omdannet til laktat. En kan tenke seg at tiaminmangel, ved å blokkere sitronsyresyklus, leder til cellulær hypoksi i basalgangliene, et område som normalt sett har høy oksidativ metabolisme og dermed er utsatt for hypoksi. Oftere finner man imidlertid radiologiske forandringer (ved MR) symmetrisk i mediale deler av thalamus og midthjernen, dilatasjon av tredje ventrikkel og atrofi av copora mammaria. Dette funnet reflekterer en diffus reduksjon av den cerebrale glukosemetabolismen.

Det er godt dokumentert at diabetes mellitus er en risikofaktor for å utvikle tiaminmangel. Likeledes er det publisert flere kasuistikker som omhandler utvikling av WE i forbindelse med raske vekttap, bl.a. etter operativ behandling for adipositas.

Vår pasient fikk dessverre, av ukjent årsak (prøvematerialet forsvunnet i posten?) aldri dokumentert lavt s-tiamin. En fulgte to behandlingsstrategier parallelt, og kan dermed ikke med sikkerhet si om det var hans antiepileptiske behandling eller tiamintilførselen som var utslagsgivende for at symptomene gikk i regress. I og med at han ikke hadde noen respons på behandlingen med pimozide initialt, mens symptomene raskt forsvant helt etter oppstart med tiamin, synes imidlertid tiaminmangel å være en plausibel forklaring på hans chorea. For øvrig har han heller ikke hatt residiv av noen form for motoriske forstyrrelser etter at pimozide er seponert.

Uansett har det fått oss til å være noe mer oppmerksomme på vitaminmangel hos våre pasienter.

Anbefalinger:

Statens ernæringsråd (nå Statens råd for ernæring og fysisk aktivitet) ga i 1995 ut ”Retningslinjer for kostholdet i helseinstitusjoner” der en bl.a. finner anbefalinger for vitamintilskudd til dialysepasienter og til uremipasienter som ikke er etablert i dialyse. Anbefalingene er i samsvar med ”Recommended dietary allowances” fra Subcommittee on the Tenth Edition of the RDAs, Food and Nutrition Board, National Research Council, 1989. Det er angitt at vitaminbehovene for nyresviktpasienter er dårlig definert og at anbefalingene nok vil bli endret. NKF-DOQI Clinical Practice Guidelines for Nutrition in CRF omhandler protein- og kaloriinntak og monitorering av disse, men tar ikke for seg vitaminer. Mange av studiene som konkluderer med anbefaling om rutinemessig bruk av vitamintilskudd til predialytiske nyresviktpasienter og dialysepasienter ble utført på 1960- og –70-tallet, da ernæringstilstanden var dårligere enn den er i dag, og enkelte forfattere av nyere artikler betviler behovet for rutinemessig bruk av vitamintilskudd hos dialysepasienter. Flere av de nyere studiene har imidlertid kort observasjonstid, < 1 år, og forfatterne av kapittelet om ernæring i Schriers lærebok ”Diseases of the Kidney and Urinary Tract” konkluderer dermed med at rutinemessig tilskudd av vannløselige vitaminer er å anbefale inntil ytterligere dokumentasjon foreligger, da dette uansett synes å være lite risikofylt.

Andre forfattere igjen anbefaler tilskudd av 5-10 ganger dosene anbefalt i Norge (se nedenfor), administrert rutinemessig etter hver dialyse.

For folinsyre og pyridoxin hydroklorid (vitamin B6) anbefales noe høyere inntak for nyresviktpasienter enn for befolkningen generelt. Når det gjelder folinsyre, anbefales i Schriers lærebok et differensiert inntak der pasienter med hyperhomocysteinemi starter med 5 mg daglig og øker opp til 15 mg daglig, avhengig av respons på homocysteinverdiene. Her poengteres imidlertid at man hittil ikke har sikker dokumentasjon på at reduserte homocysteinverdier har effekt på mortalitet eller morbiditet hos nyresviktpasienter, og at sikkerheten ved bruk av såpass store doser folinsyre heller ikke er fullt ut kartlagt. I den forbindelse nevnes at det nylig er publisert en artikkel der lave homocysteinverdier predikerte høyest mortalitet og morbiditet, og der konklusjonen er at lavt homocystein kan være tegn på generelt dårlig ernæringstilstand.

For de øvrige vannløselige vitaminene anbefales samme mengde tilskudd for uremikere som for friske. I den sammenheng nevnes at en av pasientene som utviklet chorea, og som fikk påvist tiaminmangel, i artikkelen i AJKD, hadde et daglig inntak av 5 mg tiamin i form av vitamin-B-kompleks-tablett, altså mer enn 3 x anbefalt inntak. Dette kan være med på å underbygge påstandene om at kunnskapen om vitaminbalansen hos uremikere og dialysepasienter er ufullstendig.

Store doser (> 100mg/d) ascorbinsyre (vitamin C) anbefales ikke til uremikere da ascorbinsyre kan metaboliseres til oxalat som igjen kan presipitere med calcium i bløtvev inkludert nyrer – og dermed, bl.a., forverre nyrefunksjonen ytterligere.

Tilskudd av vitamin A anbefales ikke da serumverdiene allerede er økt og risikoen for vitamin A-intoksikasjon er betydelig ved bruk av tilskudd. De fleste håndkjøpspreparater (multivitamintilskudd) inneholder vitamin A og må frarådes. Dersom pasienten tar tran, bør dosen ikke overstige 10 ml pr dag. Videre er det uklart om tilskudd av vitamin E er nødvendig, og for vitamin K gjelder anbefalingen om at tilskudd kun er nødvendig dersom pasienten ikke spiser og samtidig får antibiotisk behandling, da denne ødelegger tarmbakterier som normalt syntetiserer vitamin K.

Anbefalingene for vitamintilskudd utover det som inntas i kosten er som følger:

Vitamin	Kronisk nyresvikt	Hemodialyse/peritoneal dialyse
Tiamin (vitamin B1)	1,5 mg/d	1,5 mg/d
Riboflavin (vitamin B2)	1,8 mg/d	1,8 mg/d
Pantotensyre	5 mg/d	5 mg/d
Niacin	20 mg/d	20 mg/d
Pyridoxin HCl (vitamin B6)	5 mg/d	10 mg/d
Vitamin B12	3 mg/d	3 mg/d
Folinsyre	1 mg/d	1 mg/d
Vitamin C	60 mg/d	60 mg/d
Vitamin A	Ingen	Ingen
Vitamin E	15 mg/d	15 mg/d

National Institute of Health study group anga liknende anbefaling i forbindelse med MDRD-studien (Protocol III, 1988), og disse ble adaptert av firmaet Nephro-Medica som tidligere produserte RenavitÒ, som er et vitamintilskudd tilpasset nyresyke. Medisinfirmaet RenaCare, som nå leverer RenavitÒ, har endret sammensetningen av tabletten. Hver tablett (d.v.s. dagsdose) av RenavitÒ inneholder: 3 mg tiamin, 1,7 mg vitamin B2, 10 mg vitamin B6, 6,0 mg vitamin B12, 120 mg vitamin C, 0,3 mg biotin, 1,0 mg folinsyre, 20 mg nicotinamid og 10 mg pantotensyre.

Konklusjon:

1. Vitaminmangler og –behov hos nyresyke er ufullstendig kartlagt.

2. Mangelsymptomer kan likne uremibetingede symptomer og kan derfor være vanskelig å oppdage. Å tenke vitaminmangel som differensialdiagnose er første skritt på veien.

3. Tiaminmangel kan være underdiagnostisert og bør spesielt vurderes hos dialysepasienter som utvikler encephalopatier og/eller uforklarlig hjertesvikt. Diabetes mellitus og/eller raskt vekttap bør styrke indikasjonen for å kontrollere tiaminstatus.

4. Uremikere har økt behov for enkelte vannløselige vitaminer, og supplement bør vurderes.

5. Uremikere bør ikke ta håndkjøpspreparater, særlig ikke vitamintilskudd som inneholder vitamin A.

Referanser:

1. American Journal of Kidney Diseases, Vol 37, No 2 (February), 2001: pp 427-430

2. American Journal of Kidney Diseases, Vol 38, No 5 (November), 2001: pp 941-947

3. Robert W. Schrier: ”Diseases of the Kidney and Urinary Tract”, seventh edition, Vol III

4. Statens ernæringsråd: ”Retningslinjer for kostholdet i helseinstitusjoner”, 1995

6. Informasjonsmateriell fra RenaCare

7. J Am Soc Nephrol. 2004 Feb; 15 (2): 442-53

8. Resultat av div. søk i PubMed

Marit Dahl Solbu,

Nyremedisinsk avdeling, UNN