Urea brukes som markør på ulike uremiske toxiner. Uremiske toxiner er et felt som interesserer meg, og jeg har derfor lest igjennom en del review artikler som er skrevet om temaet de siste 5 årene for å lage en oversikt som kan være av interesse for flere enn meg:
The European Toxin Work Group, EUTox, forsøker å implementere et system for identifisering, beskrivelse, konsentrasjonsbestemmelse og vurdering av biologisk aktivitet vedrørende uremiske toksiner.
Målet er å utvikle strategier for å redusere nivået av de mest aktive uremiske toksinene
I Kidney International Vol.63 2003 s.1934-1943 har de en god oversiktsartikkel over temaet.
Definisjon: Det uremiske syndrom skyldes opphopning av stoffer som skilles ut gjennom normale nyrer. Definisjon på uremisk syndrom er svekkelse av biokjemiske og fysiologiske funksjoner parallelt med utvikling av økende nyresvikt. Det finnes minst 90 forskjellige organiske stoffer som hopes opp ved nyresvikt, men ikke alle er toxiske. Et stoff som defineres som et uremisk toksin bør oppfylle følgende kriterier:
1. Stoffet bør være identifisert kjemisk og det bør kunne måles kvantitativt i biologiske væsker.
2. Totalt kroppsinnhold og plasmanivåer bør være høyere ved uremi enn i normaltilstand.
3. Høye konsentrasjoner bør være relatert til spesifikke uremiske dysfunksjoner og symptomene bør avta når konsentrasjonen reduseres
4. Biologisk aktivitet, kliniske forandringer observert i relasjon til det uremiske syndromet, bør vises i in vivo, ex vivo eller in vitro studier
5. Konsentrasjonene i disse studiene bør kunne omformes til de som er i kroppsvæsker eller vev hos uremiske pasienter.
I tillegg er det mange uorganiske substanser med potensielt toksiske effekter som opphopes ved nyresvikt , som f.eks aluminium, arsen o.s.v.
Små molekyler, vannoppløselige molekyler;
Urea
Urea er det molekylet som har høyest konsentrasjon, og er en markør for graden av nyresvikt. Serumnivået har noe å si for grad av nyresvikt og prognose, men det er få studier som viser hvilke negative biologiske effekter urea har.
Urea danner spontant cyanat og ammoniakk ved kroppstemperatur og fysiologisk pH. Den aktive formen av isocyanat reagerer irrreversibelt med frie aminosyrer og danner karbamylerte aminosyrer ( a-amino-carbamyol-amino-syrer). Disse karbamylerte aminosyrene kan ha metabolske effekter da de kan blokkere eller stimulere kjemiske reaksjoner. Karbamylert insulin har for eksempel kun 1/3 av normal biologisk aktivitet.
Guanidiner (kreatinin, guanidin, metylguanidin, guanidinsuccinat)
Guanidinene blir produsert i protein-og aminosyremetabolismen og man finner forhøyede nivåer av flere av guanidinene ved nyresvikt. De eksakte patofysiologiske effekter er ikke kjent, men man tror blant annet at guanidinsuccinyl-syre er relatert til den økte blødningstendensen man finner ved nyresvikt. Man har i in vitro-forsøk funnet at økte nivåer av guanidinsuccinylsyre gir økt nevroexcitatorisk effekt. GABA-reseptorenene blir blokkert og man får en selektiv aktivering av NMDA-reseptorene. Selv om man antar at dette er en medvirkende årsak til uremiske, epileptiforme kramper og uremisk encephalopati har man ikke klart å vise det i studier.
Arginin
Arginin som tilhører gruppen av guanidiner øker produksjonen av NO. En del av de andre guanidinene og argininanalogene er sterke inhibitorer av NO-synthasen. Hemning av NO-produksjonen medfører vasokonstriksjon, hypertensjon, iskemisk glomerulær skade, immundysfunksjon og nevrologiske forandringer.
ADMA
ADMA- asymmetrisk metylarginin finner man i relativt høye konsentrasjoner i hjernen. ADMA forårsaker vasokonstriksjon og inhibisjon av acetylcholin-indusert vasorelaksasjon. ADMA-konsentrasjonen er forhøyet ved nyresvikt og har vært relatert til utviklingen av hypertensjon.
Oxalat
Oxalatretensjon er sjeldent et problem hos nyresviktpasienter dersom de ikke har et massivt inntak av oxalat i kosten . Oxalat finnes i store mengder i spinat og lignende grønnsaker, askorbinsyre, te og sjokolade. Sekundær oxalose hos nyresviktpasienter er karakterisert ved avleiringer i hjertet, beinvev, leddflater, hud og karvegger.
Middlestore molekyler:
b2 mikroglobulin
b2mikroglobulin er et 11,8 kD protein som er nødvendig for å uttrykke HLA klasse 1 på overflaten av nesten alle kjerneholdige celler. Konsentrasjonen hos anuriske pasienter er 60 ganger høyere enn normalt. Dette er først og fremst relatert til nedsatt renal eliminasjon. Pasienter med klinisk amyloidose har de samme serum-konsentrasjoner av b2 mikroglobulin som pasienter uten kliniske manifestasjoner på amyloidose. Det spekuleres derfor på hvilke tilleggsfaktorer som er nødvendige for at det tilkommer amyloidavleiringer. Men det er liten tvil om at b2 mikroglobulin spiller en viktig rolle i dialyserelatert amyloidose som amyloid beinsykdom og carpaltunnel-syndrom. Amyloidose kan utvikles både hos predialytiske pasienter og hos pasienter i PD/HD. Det fjernes i dialysefiltre med stor porestørrelse. De kliniske symptomene relatert til amyloidose forsvinner ved nyre-tranplantasjon med et fungerende graft.
AGE(Advanced Glycosylation End Products)
AGE retineres ved nyresvikt , men også ved diabetes og aldring. AGE forårsaker en inflammatorisk respons i karvegg og i monocytter ved å indusere IL6 , tumor nekrose faktor-a og interferon g. AGE-modifisert b2M spiller en viktig rolle i utviklingen av amyloidose. AGE kan reagere med og inaktivere NO som er en potent vasodilator, antiaggregant og antiproliferativ faktor.
Adrenomedullin
Adrenomedullin er et peptid som først ble isolert fra humant feokromocytomt vev. Man finner adrenomedullin i økte konsentrasjoner ved nyresvikt, hypertensjon, KOLS, hjertesvikt og cirrhose. Det er en potent vasodilator og den økte konsentrasjonen man finner ved nyresvikt tror man skyldes nedsatt eliminasjon. Cases et.al fant en invers korrelasjon mellom predialytisk blodtrykk og adrenomedullin konsentrasjon, noe man tror har betydning for intradialytisk hypotensjon hos hemodialysepasienter.
Leptin
Leptin blir dannet i adiopocyttene. Hos pasienter med ESRD har man funnet en økning i det absolutte plasma-leptin nivå og også i leptin/fett ratio. Man mener at fedme er assosiert med en resistens mot leptins appetitt-hemmende effekt. Økte leptin nivåer kan hos nyresviktpasienter være relatert til nedsatt apetitt og underernæring uten at det er bevist noen årsakssammenheng foreløpig
PTH
PTH øker ved nyresvikt og er erkjent som et viktig uremisk toksin selv om økningen ved nyresvikt mer skyldes økt produksjon enn nedsatt eliminasjon. Eksess PTH medfører økt intracellulær Ca noe som påvirker så godt som alle organsystemer inkludert beinmineralisering, pankreasrespons, erytopoiese, leverfunksjon og immunsystemet
GIPI
GIPI finnes i økt mengder ved uremi og affiserer forskjellig funksjoner i granulocyttene. GIPII, som delvist er homologt med b2M, inhiberer granulocyttenes glucose opptak. Ubiquitin inhiberer polymorfnukleær kjemotaxi.
Proteinbundne molekyler;
CMPF
3-Carboxy-4-methyl-5-propyl-2-furanpropionyl-syre(CMPF) inhiberer PAH (paraaminohippur-syre) og forårsaker nedsatt ekskresjon av flere medikamenter og deres metabolitter. Det inhiberer hepatisk glutathion-S-transferase og adenosindifosfat stimulert oksidasjon av NADH substrater i mitokondriene.
Indoxyl-sulfat
Indoxyl-sulfat er en metabolitt av indol. Indol blir produsert i tarmen som en metabolitt av tryptofan. Indoxyl-sulfat hemmer den aktive tubulære sekresjon av organiske syrer og dejoderingen av thyroxine-4 av hepatocytter. Man tror at indoxyl-sulfat kan være en av kandidatene som medfører progresjon av glomerulær sklerose.
Hippur-syre
Hippur-syre kan øke toksisiteten av medikamenter og andre proteinbundne uremiske retensjonsmolekyler. Hippursyre har vært relatert til insulin-resistens og glucoseintoleranse.
Homocystein
Homocystein er en aminosyre med en sulfatgruppe. Opphopning av homocystein medfører det økt dannelse av S-adenosyl-methionin som er ekstremt toksisk. S-homocystein er økt med en faktor x 2-4 hos pasienter med terminal nyresvikt. Man vet at hyperhomocysteinemi er en selvstendig risiokofaktor for utviklingen av hjerte-karsykdom. Det øker proliferasjonen av de glatte muskelcellene i karveggen. Det forligger ennå ikke studier som viser en gunstig effekt på risikoen for utvikling av cardiovaskulær sykdom ved reduksjon homocysteinnivåer hos nyresviktpasienter.
Cresol
Cresol er en av metabolittene til aminosyren tyrosin, og til en viss grad også phenylalanin. Nedbrytningen skjer i tarmen. Ved uremi, men også ved endring i tarmfloraen som medfører overvekst av cresoldannende bakterier, får man økte plasma cresol nivåer. Nedsatt syreproduksjon som ved bruk av syrepumpehemmer kan medføre økt cresoldannelse, det kan også forskjellige miljøfaktorer. Hos friske vil den frie fraksjonen av cresol være nærmest 0. Hos pasienter i HD økes denne opptil 90%. Cresol påvirker mange forskjellige biokjemiske og fysiologiske prosesser. Det har vist seg å redusere surstoffopptaket i rottehjerne. Den øker den frie fraksjon av bl.a. warfarin og diazepam. Membranpermeabiliteten kan endres. Cresol har en inhibitorisk effekt på produksjonen av frie radikaler i fagocyttene som er involvert i destruksjonen av bakterier.
AOPP
AOPP (advanced oxidation protein products) Dannes av proteiner som blir utsatt for oksidativt stress og finnes i økte konsentrasjoner i plasma hos dialysepasienter. Man har etter hvert konstatert at AOPP også finnes hos predialytiske pasienter og fører til monocyttaktivering. Hovedkilden for oksidanter hos nyresviktpasienter er sirkulerende polymorfnukleære leukocytter som blir aktivert av uremiske toksiner, men også av bioinkompatible dialysemembraner. AOPP stimulerer så monocyttene og man får en ytterligere oppregulering av inflammasjon-prosessen. Det er derfor nærliggende å tro at AOPP spiller en viktig rolle i det dysregulerte immunsystemet man har ved uremi, og dermed inflammasjonskomplikasjoner med akselerert arterioskleroseutvikling.
Konklusjon:
Det uremiske syndrom er svært komplekst og er forårsaket av en mengde stoffer som hver for seg kan ha spesifikke metabolske effekter. Når de opptrer i et uremisk miljø, kan samspillet også kan bety mye for de fysiologiske effektene. Det er antakelig flere forbindelser som ennå ikke er oppdaget. For mange av de stoffene man kjenner til, har man ennå ikke kartlagt den patofysiologisk effekt.
Stoffene har svært forskjellige egenskaper. Noen er små og vannoppløselig og vil derfor kunne fjernes ved dialyse på linje med urea og kreatinin. Andre forbindelser er større molekylene eller proteinbundne stoffer, som jo kun i liten grad fjernes ved tradisjonell dialyse. Dette betyr at man må tenke annerledes for å øke clearance av disse forbindelsene. Man kan tenke seg at det i framtiden vil utvikles nye dialysesystemer som f.eks adsorptive dialysemaskiner og kunstige organer Man vil kunne utvikle alternative dietter og nye medikamenter.
Ulla Dorthe Mathisen,
Nyremedisinsk avd UNN,
9038 Tromsø