Mandag 17. februar 2003
Jan Bertil Eggesbø
Nyremedisinsk
avdeling
Ullevål universitetssykehus
Mange av pasienter med kronisk nyresvikt har en ugunstig lipidprofil (1). Denne lipiprofilen kjennetegnes av lave nivåer high-density lipoprotein (HDL), kombinert med forhøyede nivåer av triglyserider (TG). Ofte er nivåene av total kolesterol og low-density lipiprotein (LDL) kolesterol uendret i forhold til normalbefolkningen, men LDL partiklene er mindre og mer aterogene (1). Lipidprofilen er ganske lik hos pasienter med diabetes type 2 (2), og profilen er mest uttalt hos pasienter med både diabetes og kronisk nyresvikt (3). Av alle risikofaktorene for koronarsykdom har epidemiologiske studier vist at lave nivåer HDL er en av de viktigste (4). For ethvert nivå av LDL har det vist seg at nivået av HDL er inverst korrelert med risiko for koronar hjertesykdom, cerebralt insult og perifer aterosklerotisk sykdom (5).
Flere studier har vist at HDL har mange virkninger som samlet sett virker gunstig i både aterogenesen og i trombogenesen (6). HDL har vist seg å hemme monocytters kjemotakse, hindre adhesjon av leukocytter til endotelveggen. HDL kan motvirke endotel dysfunksjon og apoptose. Samtidig har HDL vist seg å hemme LDL oksidasjon, aktivering av komplementsystemet, og faktor X. Dermed er HDL knyttet til flere antiinflammatoriske-, anti oksidative-, anti trombocyttaggregasjons-, antikoagulasjons- og profibrinolytiske mekanismer. Disse skyldes sannsynligvis flere av komponentene i HDL partikkelen, ikke minst spesifikke fosfolipider og apolipoproteiner. Men, av alle disse egenskapene, antar man at HDLs gunstige effekt hovedsakelig er forårsaket av to ulike mekanismer. Av et transportsystem kalt revers kolesterol transport, og av et enzym med antioksidative egenskaper kalt paraoxonase 1.
Det var i 1968 at Glomset lanserte teorien om at kolesterol kunne transporteres tilbake fra perifert vev (7). Denne teorien er senere blitt belyst i flere eksperimentelle studier, og det er nå godt dokumentert at HDL kan fungere som akseptor for kolesterol fra celler i perifert vev i karvegg, og kan frakte det tilbake leveren for utskillelse til gallen (8). Det er samtidig også vist i dyrestudier at HDL-lignende partikler med apo A-1 kan medføre regresjon av allerede eksisterende aterosklerotiske plakk (9). Hos mennesker har infusjon med HDL-lignende partikler økt den fekale utskillelse av kolesterol (10).
Den antioksidative effekten av HDL antar man skyldes lokalisasjonen av paraoxonase 1 på partikkelen (11). Paraoxonase 1 er et enzym med molekylær masse på 43 kDa (354 aminosyrer) som er eksklusivt lokalisert på HDL (12). Det er sammen med paraoxonase 2 og 3 knyttet til en genetisk familie med tre kjente komponenter PON1, PON2 og PON3. Disse er hos mennesker lokaliserte på den lange arm av kromosom 7 mellom q21.3 og q22.1. Disse tre genene har stor strukturell likhet. Paraoxonase 1 virker beskyttende ved å kunne hydrolysere organofosfater som paraoxon (11). PON1 og paraoxonase 1 er best studert, og det foregår utbredt forskning for å kartlegge flere sider av enzymets antioksidative egenskaper. Spørsmålet nå er om stimulering av dette enzymet også kan gi kliniske resultater. I alle fall bedre enn det studiene med vitaminer med antioksidativ effekt har vist (11). Det antas at paraoxonase 1 in vivo virker gunstig ved å hemme oksidasjonen av LDL og cellemembraner. Som kjent må LDL oksideres før det kan opptas av makrofater i karveggen, og delta i utviklingen til aterosklerotiske plakk (8).
I Norge har man undersøkt hvordan HDL virker som risikofaktor. Statens helseundersøkelser (SHUS)- nå Nasjonalt Folkehelsesinstiutt, har vist at for yngre menn og kvinner er risikokurven U-formet med lavest risiko i de midlere områdene. Derfor har man foreløbig ikke valgt å inkludere HDL som en faktor i deres multiple risikoskårefunksjon. Dette i motsetning til i USA der man bruker LDL, HDL og TG. Det er ventet at i de neste europeiske retningslinjene vil HDL bli inkludert. Inntil videre konkluderer den amerikanske Expert Group Recommendations blant annet et mål å heve HDL kolesterol til over 1 mmol/L om nødvendig med et fibrat i tillegg til et statin (13). Dette kan være aktuelt hos pasienter med diabetes type 2 (14), men dette må gjøres med varsomhet, da flere fibrater akkumuleres ved kronisk nyresvikt og er kontraindiserte ved alvorlig nyresvikt (14).
1. Shoji T, Ishimura E, Inaba M, Tabata T, Nishizawa Y. Atherogenic lipoproteins in end-stage renal disease. Am J Kidney Dis 2001;38(4 Suppl 1):S30-3.
2. Beckman JA, Creager MA, Libby P. Diabetes and atherosclerosis: epidemiology, pathophysiology, and management. Jama 2002;287(19):2570-81.
3. Shoji T, Emoto M, Shinohara K, Kakiya R, Tsujimoto Y, Kishimoto H, et al. Diabetes mellitus, aortic stiffness, and cardiovascular mortality in end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol 2001;12(10):2117-24.
4. Miller GJ, Miller NE. Plasma-high-density-lipoprotein concentration and development of ischaemic heart-disease. Lancet 1975;1(7897):16-9.
5. Assmann G, Schulte H, von Eckardstein A, Huang Y. High-density lipoprotein cholesterol as a predictor of coronary heart disease risk. The PROCAM experience and pathophysiological implications for reverse cholesterol transport. Atherosclerosis 1996;124 Suppl:S11-20.
6. Nofer JR, Kehrel B, Fobker M, Levkau B, Assmann G, von Eckardstein A. HDL and arteriosclerosis: beyond reverse cholesterol transport. Atherosclerosis 2002;161(1):1-16.
7. Glomset JA. The plasma lecithins:cholesterol acyltransferase reaction. Journal of Lipid Research 1968;9:155-167.
8. Libby P. Atherosclerosis: the new view. Sci Am 2002;286(5):46-55.
9. Rader DJ. High-density lipoproteins and atherosclerosis. Am J Cardiol 2002;90(8A):62i-70i.
10. Angelin B, Parini P, Eriksson M. Reverse cholesterol transport in man: promotion of fecal steroid excretion by infusion of reconstituted HDL. Atheroscler Suppl 2002;3(4):23-30.
11. Mackness MI, Mackness B, Durrington PN. Paraoxonase and coronary heart disease. Atheroscler Suppl 2002;3(4):49-55.
12. Durrington PN, Mackness B, Mackness MI. Paraoxonase and atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21(4):473-80.
13. Sacks FM. The role of high-density lipoprotein (HDL) cholesterol in the prevention and treatment of coronary heart disease: expert group recommendations. Am J Cardiol 2002;90(2):139-43.
14. Keating GM, Ormrod D. Micronised fenofibrate: an updated review of its clinical efficacy in the management of dyslipidaemia. Drugs 2002;62(13):1909-44.