Mandag 17. februar 2003
Jan Bertil Eggesbø
Nyremedisinsk
avdeling
Ullevål universitetssykehus
Pasienter med diabetes nefropati har en høy risiko for hjerte-kar sykdommer (1). Disse pasientene har ofte en dyslipidemi som kjennetegnes ved økte nivåer av triglyserider (TG) og økt intermediate-density lipoprotein (IDL). Low-density lipoprotein (LDL) kolesterol er uendret, men LDL partiklene karakteriseres av små, tette og sannsynlig mer aterogene partikler. Det gode kolesterolet high-density lipoprotein (HDL) er også ofte nedsatt. Det er derfor holdepunkter for at disse pasientene bør tilbys aggressiv lipidsenkende behandling, i tillegg til adekvat glykemisk kontroll og antihypertensiv behandling for å nedsette risiko for koronarsykdom og perifer aterosklerotisk sykdom (2).
Kolesterolsenkende behandling med HMG-Coa reduktase hemmere (statiner) er en viktig del av behandlingen av pasienter med høy risiko for hjerte-kar sykdommer (3). Studier fra England (4) og Norge (5) viser at målsetningen for lipidsenkende behandling ikke når de anbefalte verdier hos en stor del av pasientene som behandles. Dette kan skyldes at leger som behandler pasienter ofte starter opp med en for liten dose statin, og at denne doseringen senere ikke økes nok (6). Det har vist seg at 50 % eller flere av pasientene i allmenpraksis uansett får minste dosering av statin (6).
Selv om pasienten har høy risiko for kardiovaskulære komplikasjoner vegrer mange leger en motstand mot å øke doseringen av statiner. Ofte av frykt for myopati og leveraffeksjon. Men selv om dosene økes, ha det vist seg at monoterapi med statiner, selv i høye doser, ikke alltid fører frem til behandlingsmålet (6). Statiner kan i prinsippet kombineres med en rekke andre lipidsenkende legemidler (3). Men kombinasjonsbehandling er lite utbredt i Norge. Flere av disse lipidsenkende legemidlene, som fibrater, resiner og nikotinsyrepreparater må skaffes på registreringsfritak. Selv om fibratet gemfibrozil har vist seg å øke HDL og senke insidens av koronare endepunkter (7), har man allikevel fryktet komplikasjoner ved kombinasjonsbehandling med statin og fibrater. Nylig ble ett av statinene Cerivastatin (Lipobay) trukket fra hele verdensmarkedet på grunn av flere tilfeller med rhabdomyolyse med utvikling av nyresvikt. Dette var påvist ved bruk i høye doser, og i kombinasjon med fibratet gemfibrozil (8).
Man har derfor sett frem til nye behandlingsprinsipper for å kombinere statiner med andre legemidler. Et viktig krav er at legemidlene er godt tolerert, og at de kan brukes også av pasienter med nedsatt nyrefunksjon.
En 57 år gammel mann ble henvist til nyremedisinsk poliklinikk i 1999, Ullevål universitetssykehus, med hemokromatose, hypothyreose, diabetes type 1 fra 27 års alder. Pasienten hadde i tillegg hypertensjon, venstre ventrikkel hypertrofi, diastolisk dysfunksjon, manifest nefropati, koronarsykdom med 2 symptomfrie non-Q hjerteinfarkt. Pasienten hadde en kjent nyresvikt siste år med kreatinin økende fra 280 µM i 1999 til 380 i 2003. Pasienten hadde også en stabil angina pectoris ekvivalent med dyspnoe ved gange ca 100 meter, og ble henvist til invassiv koronarutredning.
Koronar angiografi september 2002 viste utbredt aterosklerose med hovedsaklig veggforandringer i RCA, RPD og grensesignifikant stenose på LAD. Det ble ikke gjennomført PCI eller kirurgisk behandling, og pasienten ble henvist tilbake medisinsk behandling, med videre kontroller nyremedisinsk poliklinikk.
Pasienten hadde en kjent kombinert dyslipidemi, og hadde i 1999 et kolesterol på 6,8 mmol/L, HDL 1,22 under behandling med lipitor 20 mg 1x1. I 2003 var kolesterolet 6,4 HDL 1,13 LDL 3,78 TG 3,31 nå med lipitor 80 mg 1x1 og omacor 840 mg 2x2. Pas hadde samtidig høyt homocystein 26,4 og var dagligrøyker uten motivasjon for å slutte, var fystisk inaktiv, overvektig med BMI 31. På bakgrunn av pasientens samlede høye risiko for kardiovaskulære komplikasjoner ble det igangsatt behandling med Ezetimibe 10 mg 1x1 fra februar 03, og etter 2 ukers behandling hadde kolesterolet sunket til 4,1 (ned 35%), LDL til 1,83 (ned 54%), og HDL til 0,81 (ned 29%) TG 3,25 (ned 2%).
Pasientens totale lipidprofil var dermed endret etter kun få dager med behandling. Total kolesterol, og kolesterol i alle målte lipoproteiner, inkludert HDL hadde sunket. Forholdet mellom de ulike lipoproteiner gikk allikevel i gunstig retning med fallende total kolesterol/HDL kolesterol ratio fra 5,7 til 5,1 etter retningslinjene fra New Zealand cardiovascular disease risk-benefit prediction guide (9).
Ezetimibe er en syntetisk 2-azetidinone, den første av en ny klasse medisiner som selektivt hemmer absorpsjonen av kolesterol og relaterte steroler i tynntarm (10). Man antar at virkningen skjer på et membran protein på 145 kDa lokalisert i børstesømmen på enterocytter (11). Det er vist at ezetimibe 10 mg daglig har redusert fraksjonert kolesterol absorpsjon med 54 % sammenlignet med placebo. Ezetimibe har vist seg å kunne doseres uendret også hos eldre, hos pasienter med nyresvikt, og ved lett nedsatt leverfunksjon. Det ser derfor ut at praparatet i fremtiden kan bli et viktig supplement til statiner, ikke minst hos pasienter med nyresvikt. Men det gjenstår allikevel å se hvilken plass dette preparatet endelig vil få i kolesterolsenkende behandling.
1. Hirano T. Lipoprotein abnormalities in diabetic nephropathy. Kidney Int Suppl 1999;71:S22-4.
2. Beckman JA, Creager MA, Libby P. Diabetes and atherosclerosis: epidemiology, pathophysiology, and management. Jama 2002;287(19):2570-81.
3. Wood D. European and American recommendations for coronary heart disease prevention. Eur Heart J 1998;19 Suppl A:A12-9.
4. Primatesta P, Poulter NR. Lipid concentrations and the use of lipid lowering drugs: evidence from a national cross sectional survey. Bmj 2000;321(7272):1322-5.
5. Svilaas A, Thoresen M, Kristoffersen JE, Hjartaaker J, Westheim A. How well are patients with atherosclerotic disease treated? Secondary prevention in primary care. Scand J Prim Health Care 2000;18(4):232-6.
6. Leitersdorf E. Selective cholesterol absorption inhibition: a novel strategy in lipid-lowering management. Int J Clin Pract 2002;56(2):116-9.
7. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, Fye CL, Anderson JW, Elam MB, et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. N Engl J Med 1999;341(6):410-8.
8. Furberg CD, Pitt B. Withdrawal of cerivastatin from the world market. Curr Control Trials Cardiovasc Med 2001;2(5):205-207.
9. Jackson R. Updated New Zealand cardiovascular disease risk-benefit prediction guide. Bmj 2000;320(7236):709-10.
10. Darkes MJM, Poole RM, Goa KL. Ezetimibe. Am J Cardiovasc Drugs 2003;3(1):67-76.
11. Kramer W, Glombik H, Petry S, Heuer H, Schafer H, Wendler W, et al. Identification of binding proteins for cholesterol absorption inhibitors as components of the intestinal cholesterol transporter. FEBS Lett 2000;487(2):293-7.